文章简介：初探gmp验证中存在的问题
验证是gmp发展史上的里程碑，在药品生产质量活动中起着非常重要的作用，验证使gmp的实施水平跃上了一个新台阶。但是，如何正确理解验证的概念，如何进行验证，各企业之间存在较大的差距，甚至对验证存在某些错误认识，笔者列出如下实例并阐述个人的观点，与业界各位同仁商榷。
■企业没有建立验证组织
有不少企业，对于验证工作并没有建立专门的组织。企业应设立验证领导小组，制订年度验证总计划，根据年度总计划，建立各验证项目的验证小组。该小组由组长和组员组成，规定各自的职责、任务，明确验证内容，制订验证方案，验证方案经过审核、批准后，才能具体实施。在验证过程中，参与验证的员工无权自作主张对验证内容进行修改，也不能随便省略验证项目。如果在验证过程中，发现确有需要修改之处，应该提出书面申请，并经审批后才能变更，这一过程与方案制订时的程序相同。完成验证后要写出验证报告，并由验证负责人审核、批准，并将验证方案、验证报告、评价和建议、批准结果等验证文件归档管理。在方案制订过程中，应注意使用图示和表格，一般来讲能使用图示的尽量使用图示，次之考虑使用表格，最后才考虑使用文字说明，这样的方案一目了然。
■工艺验证中存在错误行为
有人认为，工艺验证是对工艺指标的不同参数进行验证，如固体制剂湿法制粒或喷雾制粒后的干燥温度的验证，一个观点认为不能只对一个温度点如50℃进行验证，而应选40℃、50℃、60℃三个以上的温度点逐一验证。笔者认为，这个问题可以从两个方面来探讨，一个方面是什么是验证，另一个方面是工艺参数到底是如何确定的。《药品生产质量管理规范（1998年修订）》第八十五条对验证的定义是：证明任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统确实能达到预期结果的有文件证明的一系列活动。从这个概念中不难得出这样一个结论：验证的对象应该是一个程序、生产过程等。笔者认为，确定工艺参数也是生产过程中的一个程序，而上面提到的三个温度，显然是待确定的程序，所以不能这样做验证。那么，50℃这一参数又是如何确定的呢？该温度的确定是从药物的研发过程开始的，与处方中各成分有关，经过工艺优化、放大、中试等一系列过程后初步确定下来，这一确定后的参数即是工艺验证的对象。经过验证可以判断是否能达到预期目的，如果达到了设定的标准要求，则该程序被认为通过了验证，否则验证失败。工艺验证中应记录所用物料的来源，以后变更原辅料生产厂家时，要重新验证。工艺验证的批量应与正常生产的批量一致或接近。
■对再验证的概念理解混淆
不是所有的生产设备、生产工艺、清洁程序每年都必须进行再验证。一般情况下，再验证分为以下三种情况，一是强制性再验证和检定，二是改变性再验证，三是定期再验证。也就是说，如果生产设备、工艺和清洁程序没有变更，不必每年对设备、工艺过程、清洁程序等进行再验证。强制性再验证和检定包括对无菌操作的培养基灌装试验、洁净空气的高效过滤器检漏、强制检定的计量器具的再验证；改变性再验证包括对原料和包装材料质量标准改变或产品包装形式改变的再验证，如由原来的铝塑包装改为瓶装、工艺参数改变或工艺路线变更、设备改变、生产处方变更或批量数量级改变等；定期再验证包括对无菌药品生产过程中使用的灭菌设备、药液滤过及灌装／分装系统、关键洁净区的空调净化系统、工艺用水系统等的再验证。
■验证合格标准制订不合理
合格标准也称为可接受标准，国家对可接受标准没有统一的规定，因为各个生产企业的情况千差万别。以冻干制剂药液灌装机的验证为例，由于各厂家的灌装机制备精度不同，所以不能千篇一律地要求药厂的药液灌装误差都达到同一水平，但一定要达到生产企业内控质量标准的要求。一般来讲，对于设备的参数验证，合格标准范围要宽一些，日常操作中控制的参数严于验证的参数，这样更能确保产品质量；工艺验证中产品质量标准，应严于日常的控制标准，只有这样才能保证产品质量符合放行标准的要求。
■验证结论及评价简单
笔者认为，验证的结论及评价是整个验证的画龙点睛之处，可惜的是多数企业不太重视。企业应对验证过程是否按批准的验证方案进行验证，记录是否真实、全面，结果是否符合可接受标准等进行全面的总结，并对验证过程中出现的异常情况或变化趋势进行系统的分析。如果一台设备用于多种物料的生产，应根据自己对该物料性质和对设备性能的掌握，提出对以后的建议及其他注意事项。如果验证结果有偏离可接受标准的现象，更应全面分析原因，提出改进措施，必要时重新制订验证方案。
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