文章简介：什么是造血干细胞
关键词：造血,干细胞
什么是造血干细胞?
什么是造血干细胞
在人和动物周围血中，存在形态不同、功能各异的多种血细胞，有红细胞、粒细胞、单核细胞、淋巴细胞及血小板。其生命亦各不相同，如人红细胞生命周期约120天，粒细胞约20～62小时，血小板约为5～10天，单核细胞存在于骨髓者约为50天，存在周围血者可超过200天，而淋巴细胞可存活数月至数年。这些血细胞可不断死亡与新生以维持血细胞的动态平衡。如这种平衡异常，可使血细胞数量和质量发生改变，将会引起各种血液病或免疫性疾病。各种血细胞都起源于共同的祖先细胞，即造血干细胞。
造血干细胞（hemopoietic stem cell, HSC）是存在于造血组织中的一群原始造血细胞，它不是组织固定细胞，可存在于造血组织及血液中，成人的红骨髓是干细胞的主要来源。在胎儿脐带血中也富含造血干细胞。
干细胞是一种嗜碱性独核细胞，大小约为8μm，呈圆形，胞核为圆形或肾形，胞核较大，具有2个核仁，染色质细而分散，胞浆呈浅蓝色，不带颗粒。在形态上与小淋巴细胞极其相似，但淋巴细胞体积较小，染色质浓染，核仁不明显且有细胞器。因此很难用形态学识别干细胞，并与其它独核细胞相区别。造血干细胞可包括三级分化水平，即多能干细胞（pleuripotent stem cell）、定向干细胞（committed stem cell）及其成熟的子代细胞。
造血干细胞研究应用的新进展
造血干细胞是最早发现，研究最多和最先用于治疗疾病的成体干细胞。造血干细胞移植是从60年代逐渐发展起来的一种医疗技术,由于最初是通过抽取供体骨髓而获得造血干细胞,所以又称为骨髓移植。近10年来，由于科学的进步，人们已可通过一些药物将骨髓中的造血干细胞"动员"到外周血中，通过血细胞分离机分取造血干细胞,称为"外周血干细胞移植"。
骨髓移植技术使众多白细胞患者得到救治，使急性白血病患者的长期生存率提高到50%-70%。为发展此项技术做出了重要贡献的美国医学家托马斯因而获得了1990年度的诺贝尔医学奖。1976年托马斯报道100例晚期白血病病人经HLA相合同胞的骨髓移植后，13例奇迹般长期生存。从此全世界应用骨髓移植治疗白血病，再生障碍性贫血及其他严重血液病，严重血液功能缺陷病，急性放射病，部分恶性肿瘤等方面取得巨大成功，开创临床治疗白血病及恶性肿瘤的新纪元。在中国骨髓移植奠基人陆道培教授于1964年在亚洲首先成功开展了异体(同基因)骨髓移植，又于1981年首先在国内持久植活异基因骨髓移植。目前异基因干细胞移植数一直占我国的半数以上，长期存活率已达75％，居国际先进水平以达到75%以上。
一般来说，人体有三个部位生产和存储造血干细胞，大部分在骨髓里，所以叫骨髓造血干细胞。还有一部分在外周血液中，也就是在血管里面有少量的造血干细胞。第三就是在脐带里有大量丰富的造血干细胞。
造血干细胞移植可以治疗多种血液病、实体瘤、免疫缺陷病和重度急性放射病，这已被很多人所熟悉。然而科学家们在对造血干细胞的研究中还取得了许多新进展并发现许多新功能，研究结果表明造血干细胞具有可塑性，可以转变为血管、肝脏、脂肪、神经、肌肉等组织细胞，并深入探讨了造血干细胞治疗冠心病、神经损伤、血管闭塞性疾病等方面的新应用。
在新奥尔良举行的2003美国神经年会上，南佛罗里达医学院和乔治亚医学院的研究人员报道，人循环系统中丰富的干细胞移植到中风大鼠的大脑中时，能大大促进大鼠大脑的功能恢复。研究人员证明，取自人循环系统的细胞——人外周血（HPS）细胞能逃避免疫抑制，迁移到中风大鼠的损伤部位，显著改善大鼠的运动和认知能力。研究人员通过给细胞标记上绿色荧光蛋白跟踪了HPB细胞移植后的迁移情况，发现被移植到大脑受到中风威胁但尚未死亡的部位时，细胞迁移活动就增强；而被移植到大脑受到大脑几乎所有组织都已死亡的部位时，几乎没有观察到任何HPS细胞的迁移。HPB移植大鼠大脑的纹状体和皮层——中风的损伤部位并与对照大鼠相比，损伤程度轻30-35%。研究人员因而得出结论，这项初步研究支持了HPB细胞可用作中风病人的神经移植疗法的观点。
巴西科学家利用瘫痪病人自身的骨髓干细胞“修补”受伤的脊髓，帮助患者恢复肢体感觉，取得了初步成果。巴西圣保罗大学的塔西斯科-巴罗斯(Tarciscio Barros)带领的研究小组负责该项研究，他们从30名脊椎损伤的瘫痪病人的血液中抽取干细胞，再将这些干细胞注入病人脊椎动脉血管。经过几个月的时间，研究人员对这些病人的瘫痪肢体进行电刺激并监测他们的大脑神经的反应，他们发现其中有12名病人恢复了知觉。在早先的老鼠实验中，从老鼠晶胚中抽取的干细胞可以恢复瘫痪老鼠的知觉。目前，这种干细胞治疗方法对于瘫痪病人是否具有疗效，尚存在很大的争议性。但是，许多医学研究人员认为，干细胞治疗方法对于非终身瘫痪病人具有显著的疗效。
以色列魏兹曼研究院免疫研究学部的拉皮道特教授领导的研究小组发现，当肝脏遇到损害时，它会向骨髓干细胞发出求救信号。这些干细胞会及时“赶来”，帮助修复受到损害的肝脏细胞。分泌这些信号分子的是肝细胞生长因子（HGF）、基质金属蛋白酶9（MMP－9）和基质细胞衍生因子（SDF－1）。他们已经观察到了它们的自导引过程。科学家发现，骨髓干细胞一旦感知SDF－1从肝脏发出的信号后，会不断产生并释放出来，然后再移向肝脏，此时肝脏由于大量生产和发送SDF－1而变大。这一发现增加了人们对人体器官（特别是与肝脏有关的器官）修复和移植的新认识，同时，也发现了可以在一定条件下变为肝脏细胞的干细胞族（STOCK）。几年以前，人们还一直以为只有胚胎干细胞才具有这种能力。因此，了解骨髓干细胞是如何变成肝脏细胞的过程，不仅对将来治疗肝脏疾病有巨大的好处，而且还为研究成体干细胞提供了新的选择。
在2003年美国心脏病协会学术会议年会上，来自欧洲和美国的多个研究小组11月10日公布了一批相关成果，展示了干细胞技术在心脏病治疗中的潜力。德国汉诺威医学专科学校的德雷克斯勒公布了他和同事的研究成果。他们对30名心脏病发作不久的患者进行了试验，将患者自身骨髓中提取的干细胞输送至其心脏损伤部位，结果这些患者左心室射血分数平均上升6.7％。射血分数是衡量心室每次搏动所能排出血量的指标，数值越高意味着心脏搏动更为有效。德雷克斯勒认为，输送至心脏损伤部位的干细胞可能有一部分形成了心肌细胞。
德国杜塞尔多夫大学的施特劳尔教授在会上介绍，他领导的小组将患者自身的骨髓干细胞注入20名心脏病患者受损的心脏组织。3个月后，接受干细胞治疗的患者心脏受损部位面积有所缩小，由占左心室周长的33％平均下降至 14％，其心脏收缩速度也由每秒1.5厘米提高到每秒3.3厘米。施特劳尔说，这些结果显示干细胞移植可能导致了新的心肌组织和血管形成。
此外，美国研究人员在会议上公布的两项新结果表明，骨髓中包含的多种干细胞都具有修复心脏损伤的功能。塔夫茨大学研究人员的试验首次发现，成年人骨髓中存在着一种此前未知的干细胞。它能够分化成心肌和血管等多种细胞类型，也许可以用于再生和修复受损的关键心脏组织。心脏病发作的病鼠接受这种多能干细胞治疗28天后，不仅心脏功能比那些接受普通骨髓干细胞移植的病鼠有更明显的改善，而且可促进血管生长的一些重要蛋白质含量也增加。
贝勒医学院的佩林博士说，他们首次利用骨髓中的一种单核细胞对严重缺血性心力衰竭患者进行了试验。结果发现，这种干细胞直接注入患者左心室后能分化成新的心脏组织和血管，6个月后患者心脏损伤部位面积缩小，血液流动得到改善，而且体力也有所增强。
科学家评论认为这些是干细胞治疗研究中的重大突破，但上述几种用于心脏病治疗的方法目前仍处于试验阶段，预计治疗费用相当于血管扩张术费用的两倍。
此外，在美国心脏病协会年会上，加拿大渥太华大学和渥太华心脏研究所发表了刺激骨髓产生干细胞的药物也能帮助受损心肌再生的报道。药物粒细胞集落刺激因子（G-CSF）在治疗一些肿瘤时使用。它刺激骨髓产生不同类型血细胞。领导这项研究的加拿大渥太华大学和渥太华心脏研究所助理医学教授说G-CSF能帮助增加重住心脏的肌细胞数量帮助修复受损心脏。研究已经显示来源于骨髓的干细胞存在于心脏。推测心后这些细胞的增加可以帮助心肌细胞的再生，这被我们的研究结果所证实。主要的局限性是只有5位病人并且不是随机的。但是探索了新的治疗方法，这是任何内科医生豆科使用改善心率病人疗效的简单治疗方法。心衰患者在两周内注射G-CSF，一天一次连续4天。测定CD34细胞，一种干细胞标记物。发现药物刺激干细胞生长。4天后血细胞增加月5倍，CD34细胞增加约10倍。
而德国法兰克福大学的Stefanie Dimmerler博士和他的研究小组在美国心脏协会杂志《循环》上报道，从28名心脏病人的骨髓或血液中分离出干细胞，大约4天后注入引起心脏病的冠状动脉中。治疗后的4个月里，心脏受损部位的面积显著缩小，而且受损部位的减小与心脏功能的改善直接相关。在干细胞注入之前，研究人员已评估了干细胞作为对机体化学信号的应答而迁移到其它各处的能力。他们发现，是注入细胞的迁移能力而不是数量强烈影响心脏受损面积的减小程度。因此，“要预测干细胞注入手术后病人心脏的改善程度，评价干细胞的迁移能力可能是有效的方法。”Dimmeler博士和Andreas Zeiher博士在一篇评论文章中指出。
美国德克萨斯大学安得森癌症研究中心Edward T. H. Yeh博士和其同事最近研究发现人类血液细胞中提取的干细胞具有使受伤的心肌组织再生的功能。发表在最近一期的《循环》杂志网络版的一篇论文中，报道了科学家发现了人体血液干细胞能够在心脏受损小鼠再生成心肌细胞和动脉组织。实验中，研究人员从一般被认为是血液中的“废品”的白细胞里提取了大量的干细胞，(血液从捐献者那里采取后一般被分离为红细胞和白细胞，白细胞通常被扔掉。)发现这些细胞里有一种与干细胞有关的蛋白质，他们分离出这种蛋白质CD34+标记细胞。为了测试血液中这种干细胞是否具备使组织再生的功能，研究小组选择两组无免疫能力的老鼠做实验。研究人员使一组老鼠患上心脏病，然后给他们注射人类干细胞，另外一组心脏健康的老鼠也接受干细胞注射疗法。研究人员发现心脏受伤的老鼠，新的心肌已在受损伤的组织边缘长了出来，还有几层新的血管组织也重新生成。而另外一组心脏健康的老鼠则没有这种迹象，Edward T. H. Yeh博士说，“我们发现具有干细胞表面标记CD34+的细胞能够转换心脏需要的三种不同细胞，而这些细胞对于损伤组织的修复都是至关重要的。”
据美国波士顿布里格姆妇女医院的研究人员介绍，他们进行的动物实验结果显示，一种取自骨髓的干细胞经基因工程改造后，能有效修复心脏病发作导致的心脏损伤。这一成果将有助于开发治疗人类心脏病的新疗法。他们采用的是骨髓间质干细胞。这种干细胞曾被成功应用于修复软骨等损伤，但利用它进行心脏组织再生却一直效果不佳，部分原因在于骨髓间质干细胞移植后一般很快就会死亡。新实验中，布里格姆妇女医院的维克托•德扎乌和同事们对骨髓间质干细胞进行了改造，在其中加入了名为“Ａｋｔ”的基因，这种基因编码的蛋白质能够预防细胞死亡。研究人员发现，将改造后的干细胞移植入心脏病发作的实验鼠心脏后，这些干细胞能够与损坏的心脏组织结合，实验鼠丧失的心肌能力因此可恢复８０％到９０％，心脏功能也能回归至接近正常的水平。
杜塞尔多夫大学医院心脏病学教授埃克哈德•斯特劳尔带领的研究小组从髂嵴中提取干细胞植入到出现闭塞的心脏动脉中。在２００１年３月首先对一名４６岁的病人利用该疗法进行了治疗。在病人发生心肌梗塞后，他们将从病人自己髂嵴中提取的干细胞，植入到其出现闭塞的心脏动脉中，以修复受损的心脏。随后科学家们又陆续利用同样方法对另外３３名３０岁至６５岁之间的心肌梗塞病人进行了手术。斯特劳尔说：“新疗法在所有病人身上都收到了良好的疗效。” 此前已有多国科学家利用自体干细胞对心肌梗塞病人进行了治疗。与之相比这次德国科学家新疗法的创新之处在于，利用一根特殊的导管将从病人髂嵴中提取出的干细胞，在高压下“注射”到心脏血管中去，而无需像传统方法一样先通过“球囊扩张术”疏通闭塞的心脏血管，再打开病人胸腔植入干细胞。德国心脏基金会的特拉普教授评价目前取得的成果表明该方法有望获得更广泛的应用。”
北京大学干细胞中心在对骨髓间充质细胞的研究中，已经建立骨髓细胞体外诱导分化为肌样细胞的方法，并进行了细胞移植动物实验，发现对动物的心功能、尤其局部运动功能有明显改善；能促进血管新生、改善心肌重构、减少异位心律失常发生；论证了干细胞移植治疗心肌损伤的疗效及安全性。
军事医学科学院输血研究所在对脐带血、外周血和骨髓造血干细胞进行体外扩增和定向诱导分化方面的研究，拓展了造血干细胞移植的应用范围。利用细胞调控因子的各种组合、细胞亚群的分选与扩增、生物反应器等技术与方法对早期造血祖细胞进行大量扩增，并证实其重建长期造血的能力；利用细胞因子、造血微环境等调控因素，定向诱导造血干/祖细胞向各系功能细胞分化，并大量扩增与激活这些功能细胞。尤其将造血细胞定向分化技术规模化，并使这些细胞的扩增、定向诱导分化和基因修饰等标准化，使部分细胞产品应用于临床细胞治疗与基因治疗，已经研究出造血干细胞工程产品。这种产品的临床应用将加速肿瘤放化疗等造血损伤后的粒细胞、血小板和免疫功能的恢复，减少感染、出血等并发症，达到造血支持治疗的目的；并可将部分大量扩增和定向诱导分化的脐带血细胞用于成份输血，大大提升脐带血库的应用价值，此外可诱导移植物的特异性肿瘤杀伤效应和抗病毒效应，发挥其对恶性肿瘤、肝炎、AIDS等疾病的免疫治疗作用。
但是对于骨髓细胞的研究也有其它的看法。最近的一项研究发现：“成人骨髓细胞有和人类胚胎细胞一样的治疗作用”这一说法被错误地解释了。由于成人骨髓细胞易于获得，因此曾经认为“骨髓细胞可能与胚胎细胞一样，有变成健康的心脏、肝脏、或者脑组织的能力”因而提示有争议的胚胎细胞研究可能根本不必进行。
新的研究发现虽然还远远不能证明原来的报道是错误的，但是已经强烈提示科学家们错误地过高估计了过去的研究结果，只有胚胎细胞才具有使损伤的心脏、肝脏、大脑再生的能力。旧金山加利福尼亚大学神经生物学家Arturo Alvarez-Buylla是这项研究的领导者，他和同事们正在致力于用最完备的手段证明一种在科学上被认为是不可思议的现象：成人骨髓细胞具有转换成不同种类细胞的能力，包括心脏细胞、肝脏细胞、大脑细胞。 Alvarez-Buylla及其同事使用了一种敏感的方法去追踪进入鼠血液循环的骨髓细胞。偶尔这些细胞也会进入其它器官。他们发表在最近的《自然》杂志网络版上的研究成果，表明骨髓细胞经常与现存的心脏、肝脏、脑细胞融合。这些杂交细胞保留了他们骨髓来源的分子学标志，而正是这些标志明显起到了误导作用，使科学家们相信他们看到了来源于骨髓细胞的心脏、肝脏、大脑细胞。而实际上，Alvarez-Buylla的研究小组并没有发现骨髓细胞自身能够转变为心脏、肝脏、大脑细胞的依据。Alvarez-Buylla说，这提示了先前的报道是夸大其辞的。美国国家健康学会干细胞工程主席James F. Battey Jr.高度评价了这项研究，认为它有助于澄清干细胞研究界的混乱情况，是他所见到的比较认真的一项工作。
造血干细胞研究的每一个新发现或新进展都向临床应用迈进了一步。尽管一些方面还存在疑惑，还需要深入研究和进一步验证，但不断增多的在动物实验和临床研究有效性报道，已向我们展示了造血干细胞对多种疾病的治疗潜力和广阔的临床应用前景。
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