文章简介：生物技术正在逐渐成为制药行业的“后花园”
20世纪80年代生物技术开始产业化，胰岛素、生长素、促红细胞生成素、集落刺激因子等基因重组药物的相继开发成功，形成了一个庞大的生物制药产业，面对安进、基因泰克等生物制药企业取得的巨大成就，生物技术企业像雨后春笋一样建立起来，他们中的许多企业成为资本市场和风险资本的宠儿，许多制药企业也加入进来，希望生物技术能充实他们日益衰竭的新药物库。纵观当今生物技术的发展，真是一日千里。新的方法、新的学科不断涌现，给传统的制药业带来了勃勃生机。本文就主要的生物技术药物作一详细的介绍如下：
基因重组蛋白药物
基因重组蛋白药物是生物技术在制药领域最先取得突破的产业，像我们耳熟能详的一些重磅炸弹药物如胰岛素、促红细胞生成素、干扰素、集落刺激因子等都是基因重组药物。目前基因重组蛋白药物已经成为一个全球拥有300多亿美元的产业，而且这个产业还在快速发展之中。受到人类基因组计划完成的鼓舞，而且随着更多的基因被发现及功能被阐明，基因重组蛋白药物产业的发展将驶入一个快车道，今后基因药物仍然是生物制药企业优先考虑和发展的领域。
单克隆抗体药物
通过淋巴细胞杂交瘤技术或基因工程技术制备的单克隆抗体(单抗)药物是生物技术制药领域的重头戏。单抗药物(monoclonal antibody agents)可用于治疗肿瘤、病毒性感染、心血管等疾病，尤其是用于治疗肿瘤，已显示出非常好的前景。20世纪80年代以后科学家对抗肿瘤单抗药物进行了大量研究，Rituxan、Herceptin和Erbitux在美国相继获FDA批准用于临床上治疗肿瘤，Rituxan（rituximab，利妥昔单抗）已是目前公认的最成功的生物抗癌药之一，并治疗类风湿关节炎的效用。尤其是ImClone公司的重组单克隆抗体药物Erbitux，非常有潜力创造10亿美元以上的销售收入。单抗药物的研究与开发已成为生物技术药物的又一个新的热点，其发展可以说是方兴未艾。
目前，由于单抗药物的免疫原性、单抗药物为大分子物质而影响了单克隆抗体药物的开发。相信随着新的分子靶点的发现、单抗的人源化、偶联物分子的小型化的研究将大大加快单克隆抗体药物的研制进程。
重组疫苗
基因重组疫苗是利用现代基因工程技术，把病原微生物的细胞中最容识别、特异性最高、其它生物体所没有而又最容易引起肌体免疫性能的基因片段重组到动物细胞表达系统中，产生相应的蛋白。这种蛋白就是基因重组疫苗，可使肌体产生抗体反应。由于基因重组疫苗表达量高，副效应小，又利于工业化生产，成本比传统血源性疫苗更低廉，因此基因重组疫苗很快成为各国争相开发和生产的一种疫苗产品。
80年代末期，重组酵母乙肝疫苗先后在美国和比利时研制成功。目前已有多种基因工程疫苗投放市场，使用基因工程的方法可以使设计者更精确地控制疫苗的特性，使疫苗更安全有效。重组疫苗也是人类最终制服艾滋病、SARS的希望所在，我们知道艾滋病、SARS是RNA病毒，能够在人体内利用人体细胞进行复制，这样给灭活疫苗带来了安全方面的问题。而基因重组疫苗，由于不是病毒来源，安全性就有了保证。
反义药物
反义药物是利用反义技术开发的药物。反义技术是利用人工合成一段与某些特定基因的一部分序列相同的DNA或RNA，然后利用这段DNA或RNA去和目的基因结合，使基因的功能‘沉默”而达到治疗疾病的目的。反义技术出现后曾经引起研究开发反义药物的热潮，但由于技术的原因一度沉寂下来。新千年后出现的新方法使反义药物的研制又卷土重来，这种技术是将反义核酸包埋在经酶处理后除去了端肽的精制胶原“atelocollagen”中进行给药，在atelocollagen的保护下，反义核酸免受分解酶的分解而发挥作用。
福米韦生（fomivirsen）是FDA批准上市的第1个反义药物，由21个硫代脱氧核苷酸组成，核苷酸序列为5’- GCGTTTGCTCTTCTTCTTGCG-3’。福米韦生是美国ISIS公司开发的，1998获得FDA批准，通过对人类巨细胞病毒(CMV)mRNA的反义抑制发挥特异而强大的抗病毒作用，用于局部治疗艾滋病(AIDS)病人并发的CMV视网膜炎.疗效维持久,给药次数少,不良反应轻。
福米韦生的上市，预示着反义技术在药物发现领域已经结出果实，它是药物发展的一个里程碑，将促进更多的反义药物产生。目前许多反义药物正在研究和开发之中，进入二期临床的反义药物有HepaSense有限公司（Isis制药公司和爱尔兰Elan公司合资）治疗慢性丙型肝炎病毒（HCV）感染病人的ISIS 14803、Isis制药公司治疗远端活动期溃疡性结肠炎病人的ISIS 2302及GT-2040。Isis制药公司在反义药物的研制方面领先，2004年5月，又扩大了与礼来公司(Eli Lilly and Company)在癌症领域的反义(antisense)药物研发的合作。
2004年1月初，AVI BioPharma公司在Keystone有关生物恐怖和传染性疾病的研讨会上公布了反义药物NEUGENE抑制SARS冠状病毒的阳性结果，这为进一步开发有效治疗SARS的新药带来了希望。
2004年上半年，安万特公司和Genta公司宣布，FDA接受了其癌症反义治疗药物Genasense (oblimersen sodium)的新药申请（NDA），并授予其优先审评地位。计划将Genasense和达卡巴嗪合用，用于治疗先前未接受化疗的晚期黑素瘤患者。如果注册成功，对反义药物的开发将是巨大的鼓舞。
基因治疗药物
基因治疗是基于对活细胞遗传物质的改变而进行的医学治疗, 种改变可在活体外进行, 然后应用于人体，或者直接在人体内进行。基因治疗包括病毒介导的基因转移系统和非病毒介导的基因转移系统：（1）病毒介导的基因转移系统主要包括逆转录病毒(Rt)、腺病毒(Ad)、疱疹病毒(HSV)和腺病毒相关病毒(AAV)载体等。（2）非病毒载体系统主要包括脂质体、磷酸钙、电穿孔、基因枪、分子偶联载体等介导的基因转移系统。基因治疗主要应用于恶性肿瘤、遗传病、心脑血管疾病、传染病等疾病的治疗。
基因治疗研究始于20世纪80年代中期，1990年5月，美国批准世界上第一例基因治疗临床试验，美国国立卫生研究院（NIH）的Blasé RM和Anderson WF用ADA（腺苷酸脱氨酶）基因治愈一位由于ADA基因缺陷导致严重免疫缺损的4岁女孩，致使世界各国都掀起了研究基因治疗的热潮。2000年4月，法国巴黎内克尔儿童医院菲舍尔教授及同事用基因疗法已治愈了3名患有严重综合型免疫缺损症的婴儿，是基因疗法研究开展近十年来科学家取得的首次成功。
基因治疗能有效治疗严重威胁人类健康和生命的疾病，如癌症、心血管病、遗传病和艾滋病等。世界各国已批准基因治疗临床方案918个，其中以病毒为载体的基因治疗占有很大比例。其中癌症治疗居首位，其次是单基因疾病、心血管病、传染性疾病（主要是HIV）、基因标记和其他疾病治疗，各种病例数超过6000个。全世界每年用于基因治疗研究的总投入约10亿美元，主要集中在美国。
从1995年起全球陆续成立了10大基因治疗公司，1999年约有30家基因治疗的专业公司，2000年达到近100家。一些大的跨国制药公司瞄准了这些中、小基因治疗专业公司，纷纷与之形成战略合作，以便争夺未来的新产业领域和医药市场。在美国几乎所有的有名大学均从事基因治疗的研究和开发，美国90年代初就成立了9大基因开发公司，并以1300－9000万美元的价格出售了几十种基因。
基因治疗的临床试验在美国已进行了14年。目前开展最多的是p53基因治疗药物的研究，美国于1995年起批准重组腺病毒p53制品进入临床试验。通过肿瘤局部注射、静脉注射、介入给药、胸腹腔灌注等方式，美国、日本、加拿大和欧洲的科学家开展了用重组腺病毒p53制品对头颈部鳞癌、乳腺癌、食道癌等数十种肿瘤的基因治疗。
由于基因治疗药物在临床试验中存在着这样那样的问题，FDA和欧盟一直没有开绿灯，国外至今没有获得批准的基因治疗药物，因此，从事基因治疗研究的人面临无资金资助的境遇。
我国的基因治疗研究起步较晚，1991年，我国科学家进行了世界上首例血友病Ｂ的基因治疗临床试验，基因治疗研究从此在中国“落户”，一批方案先后进入临床阶段。“九五”期间在基因导入和基因治疗临床试验等方面都取得了很大进展，目前已有腺相关病毒—IX因子、腺病毒白细胞介素—2等7个基因治疗药物进入临床研究。有20多个具有自主知识产权的基因治疗方案将于最近两、三年内进入临床研究。
在国家863计划、国家重大科技专项和地方政府的支持下，经国家食品药品监督管理局批准，深圳市赛百诺基因技术有限公司的彭朝晖教授等人在多年研究开发工作的基础上，从1998年开始,将重组人p53腺病毒注射液进行临床试验，2003年10月获得新药证书，2004年1月20日获得国家食品药品监督管理局的准字号生产批文，成为世界上第一个批准上市的基因治疗药物。说明我国基因治疗的研究与开发已跻身于世界一流水平，也可以说是开历史新河。但这个药物的前景还需要在市场中得到证实。
给制药企业源源不断注入活力、给制药行业的明天带来希望的生物技术研究领域有基因组技术、蛋白质组技术、组合化学技术、基因芯片技术、蛋白微阵列技术、生物信息学、基因重组技术、反义RNA和小分子RNA技术、干细胞技术、单克隆抗体技术、生物反应器等。如结合生命科学和信息技术的生物信息学，应用超级计算机研究生命科学，分析大量的生物信息数据（DNA、RNA和蛋白质的序列），从中得到有价值的信息，制药企业可以利用生物信息学提供的基因和蛋白质的信息，寻找有价值的与疾病相关的基因，研制相应的重组药物或化合物药物；基因组学特别是化学基因组学使人们能更精确地在基因上定位药物靶标，依靠高度自动化的组合化学手段，科学家可以不断地试验不同的药物分子及其变体对这些靶标的效果，从而提高新药物研发效率、缩短周期。而利用蛋白质组技术，可以发现生物体内极微小的功能蛋白质分子，这些蛋白质分子是新药物的宝贵的后选者，利用蛋白质组技术，结合基因组、生物信息学鉴定生物标记物质、药物靶标和药物先导化合物则是新药研发的方向和发展趋势。
目前，这些技术的发展都处于日新月异之中，基本上每年都要上一个台阶，重大突破不断涌现。生物学已成为最为激动人心的领域，给制药业带来了勃勃生机。可以说制药业迎来了历史上最好的发展时机，生物学对制药业的影响将不亚于抗生素出现对制药业的影响，甚至影响更大、更深远。
生物学的内容太广太丰富了，人类今天掌握的生物学知识很可能只是冰山一角或浩瀚大海中的一个小浅湾，这个学科可供挖掘的东西太多太多。制药业深入其中，默默耕耘，将会有所收获。一个崭新的生物学时代已经来临，善于捕获商机的制药业巨子们，你们准备好了吗？
责任编辑：JJSKT
