文章简介：执行GMP义无反顾通用名药生存环境收紧
GMP：拿进口药商开刀
欧洲精细化工组织呼吁对通用名原料药的非欧盟原料药生产厂家采取付费检查、封杀不符合GMP标准原料的进口等措施
目前，欧盟成员国正在将原料药GMPQ7指南转换成为本国的法律，已有大约一半的国家完成了这一转换过程，另有7个国家即将完成，还有7个国家仍然处在采纳的初期阶段。如今，欧洲精细化工组织与原料药委员会等机构正在如火如荼地推进执行原料药GMP标准的活动。
执行GMP规范义无反顾
追根溯源，推动欧盟如此大动干戈地极力推动执行原料药GMP规范的主要原因在于通用名原料药的生产、贸易和使用状况。与专利原料药相比，通用名原料药市场的竞争要激烈得多，其生产供应链的质量控制标准也相对较低。欧洲精细化工组织担心欧盟药品中不符合GMP标准的通用名原料药对公众健康构成的潜在危险正在加大，因此，它认为有必要提醒各方：如果不采取有效的执法、威慑和制裁行动，欧盟药品的质量将会受到损害，同时会助长不符合GMP标准原料药的“嚣张火焰”。
欧洲精细化工组织指出，在欧盟销售的药品中的通用名原料药大部分通过进口，进口国主要是印度和中国；但过去10年来，欧洲药品质量管理局（EDQM）对非欧盟国家原料药生产厂家进行检查的次数还不足50次，而在检查过程中发现的严重不符合标准的情况令人触目惊心。
欧洲的通用名原料药生产企业将对此事解释的矛头指向了药监部门。在原料药委员会于2004年在里斯本召开的会议上，这些生产企业的CEO们通过当时新成立的欧洲精细化工组织作出了申辩：欧盟药监部门的所作所为表明其并没有在考虑对国外通用名原料药生产商实施检查以及将它们列入执法行动的一项重要内容。
CEO们的申辩多少折射出欧盟在原料药监管方面的硬伤：欧盟国家以外的数千家通用名原料药生产厂可能从来就没有接受过欧盟官员的检查，而欧盟官员也不清楚这其中又有多少生产厂家是符合Q7A标准的。对于在欧盟地区销售的含通用名原料药的大多数药品，欧盟当局并没有对原料药生产厂或贸易商进行检查来确认这些原料药是否符合Q7A标准。
众所周知，要符合GMP生产标准就必须在人力和软硬件设备上投入巨资，对于生产厂家来说，这或许在各项成本支出高涨的今天将是雪上加霜之举。在非专利药品面临越来越大的价格压力的今天，削减成本（尤其是针对非专利药）将与符合GMP生产标准形成鲜明的矛盾。不过，从医疗保健开支的层面来分析，虽然使用GMP生产标准的原料药将会加重非专利药的成本压力，但对降低日渐庞大的医疗保健开支无助，因为不按照GMP标准组织生产所节省的成本只与原料药业务有关，对提供给病人的药品的最终价格影响并不大。
欧洲精细化工组织指出，要确保欧盟的药品安全，就必须严肃认真地考虑对欧盟以外的通用名原料药生产商以及欧盟内部的中间环节（进口商、贸易商和中间商）制定针对性的检查计划，既要优先对可疑情况进行查处，又要随时进行检查。
宣传活动悲喜录
面对种种挑战，欧洲精细化工组织发起了一系列关于通用名原料药执行GMP生产标准的宣传行动，试图改变通用名原料药生产厂家、使用者、监管人员的思想观念。其在国际医药原料展览会（CPhI）上每年都要召开发布会，2004年是在布鲁塞尔、2005年在马德里、去年则是在巴黎；与各方人士、监管人员、政治家、行业代表、媒体、非政府组织等举行会谈；颁布如何采购符合GMP和监管要求的原料药的简易指南等等。
2005~2006年，欧洲精细化工组织在欧盟地区开展了一次评价各地药品监督部门对原料药GMP执法的调查。调查结果发现，人们对原料药安全性有了普遍的认识，但检查资源普遍缺乏，并且对欧盟成员国以外的原料药生产厂家进行检查的意愿不高。如西班牙药品局计划在2007年将检查的次数增加1倍，但该局并不愿意承诺增加对海外原料药厂检查的次数。
值得注意的是，2006年，欧洲药品评价署（EMEA）启动了一项覆盖整个欧盟地区原料药监督计划，欧洲药品评价署将向欧盟各国派遣检查人员。EMEA表示，这一行动的目的之一是让检查人员了解在对制剂生产厂家进行检查时如何验证原料药的安全性，二是收集资料以便对原料药的安全性情况进行评价。
为了配合欧洲药品评价署的行动，原料药委员会已经对其审核流程进行了彻底修订，以便与欧洲药品评价署制订的审核原料药生产商的有关指导意见保持一致。现在，这一审核流程为审核原料药生产商提供了第三方选择，且运行情况良好。
与美利坚联动
欧洲精细化工组织的触角还伸到了全球最重要的药品市场——美国。去年夏天，其与代表美国原料药生产商的“合成有机化学品制造者协会”发表了一项联合声明：呼吁建立公平的市场竞争环境，对原料药符合GMP标准和监管要求的情况加强检查。
在美国，FDA在对原料药生产设施进行检查这一点上的做法与欧盟截然不同，其自上世纪70年代以来就已经在实施这一行动，并纳入为药品审批过程中的重要一环。
2006年，美国的一项行动吸引了人们的目光：美国药典委员会（USP）推出了“制药原料药确认与资质认可流程”。USP网站声称，USP已经建立起了世界上最为严格的原料药和药用辅料第三方确认流程。这实际上表明，USP将会在原料药生产商经过全面、特定的审核之后（覆盖GMP符合性，可能还有额外的监管要求）颁发认证书。
不过，虽然美国FDA一向以严格著称，并且为用于处方药原料药设定了较高的监管标准和门槛，但是，对用于非处方药品中的原料药，相应的监管控制标准却很少，既没有要求进行“批准前现场检查”，也没有要求提交药物主文件（DMF）的申请。因此，针对非处方药品，任何满足规格的供应商似乎都可以接受。相反，在欧盟，非处方药品原料药必须与处方药原料药一起执行同样严格的标准。
阻断一切不入GMP法眼者
由于意识到欧洲有关部门在对原料药符合GMP标准的执法上缺乏有效的监管措施，2006年11月，欧洲议会大部分议员通过了一项书面声明。声明指出，欧洲检查人员应该强制性对在欧盟销售的药品中的原料药符合GMP标准的情况实施检查，这类原料药应当具有由欧盟成员国颁发的GMP证书。据悉，该书面声明已经提交给欧洲委员会、欧盟理事会以及各成员国家。
欧洲精细化工组织认为，这份书面声明帮助推进了对通用名原料药符合GMP标准进行有效监管的进程，不过，要说服当局采取进一步的行动，仍然还有许多工作要做。因此，其希望欧盟当局从以下两方面着手：一是设立欧盟国外巡查局，与欧盟药监部门一起每年至少对100家非欧盟原料药生产厂家是否符合GMP标准和监管要求的情况实施检查，而让那些打算向欧盟出口原料药的国外厂商为这种检查行动支付费用似乎也是可行的；二是在发现严重不符合GMP标准和监管要求的原料药时，欧洲药监部门应该协调所采取的行动，其中包括通过欧盟海关部门封杀这种原料药进口到欧盟，并采取有效的制裁措施。
产研基地：移师海外加快
Mylan公司、Actavis公司、以色列梯瓦制药公司等纷纷扩大通用名药业务版图
通用名药增长强劲以及市场竞争的日益激烈，正在促使几大通用名药生产企业加快整合步伐，并转移到海外建立低成本的原料药生产基地。
Mylan公司今年5月，美国Mylan公司宣布，其将以67亿美元的代价收购德国默克公司下属的通用名药部门，这项交易预计将在今年下半年完成。合并后的公司在2006年的销售额大约为42亿美元。
2006年，Mylan公司收购了印度Matrix公司的控股权。通过这项收购行动，Mylan公司得以将其制剂生产能力与Matrix公司的原料药生产和药物开发活动整合在一起。
从拥有的药物主文件（DMF）数量来看，Matrix公司是全球第二大原料药生产企业。2006年，该公司有165种以上的原料药在市场上销售或处于开发之中。Matrix公司设有10家原料药和医药中间体生产厂和1家制剂生产厂，其中7家工厂已经得到美国FDA的批准。
Actavis公司冰岛Actavis公司曾经参与竞购德国默克公司下属的通用名药部门，不过最终退出了这一行动。目前，其正在考虑冰岛著名投资公司Novator提出的使其私有化的收购建议。
在2006~2007年，Actavis公司通过几项行动来扩大其通用名药业务，其中包括扩建它在海外的生产设施。比如：收购了专业通用名药企业美国Abrika制药公司；通过收购俄罗斯制药企业ZiOZdorovje公司的大部分股权，扩大在俄罗斯的影响力；收购印度生产和营销企业Grandix制药公司的一家工厂；收购印度Sanmar专业化学品公司的原料药部门。
Actavis公司还在印度新设立了一个原料药开发部门，使公司可以后向整合它的业务，计划通过这个新原料药开发中心每年能够开发出10~15个产品。
以色列梯瓦制药公司在紧随2004年收购美国西康（Sicor）制药公司之后，2006年，以色列梯瓦制药工业公司又收购了通用名药企业Ivax公司，通过此次收购获得了30种原料药产品。这些收购行动除了可以巩固梯瓦公司在通用名药市场上的地位以外，还可以增强其在原料药领域里的地位。
目前，梯瓦公司拥有18家原料药生产厂，提供大约250种不同的原料药。2006年，梯瓦公司原料药部门生产的原料药大约有56%被用于梯瓦公司生产的通用名药，其余的则供应给第三方。
华生（Watson）制药公司在通用名药领域，2006年以大约19亿美元的价格收购了佛罗里达州Andrx公司的加州华生公司也在充分利用海外的生产设施。
2006年全年，华生公司继续与印度Cipla公司合作开发通用名药产品。根据双方达成的协议，华生公司负责实施生物等效性研究，寻求监管部门对所有开发的产品进行审批，并且拥有这些产品在美国市场上的独家销售权，Cipla公司则负责产品的开发和生产。
2006年，华生公司收购了印度Sekhsaria化学品公司，该公司提供原料药和制剂生产专门技术。此外，华生公司还加大了对台湾神隆股份有限公司的投资，该公司专业从事原料药的开发和生产。
美国Barr公司2006年，Barr公司以大约24亿美元的代价收购了克罗地亚Pliva公司，从而进一步巩固了其在欧洲市场上的地位，也使它获得了低成本的生产和研发设施。通过收购Pliva公司，Barr公司获得了Pliva公司设在印度果亚的一个生物研发中心，并获得了其设在克罗地亚、波兰和捷克共和国的生产设施。
通用名药在近期和远期发展前景十分看好，为通用名药生产商和通用名药原料供应商带来了机遇和挑战。不过，虽然整个行业的发展基础稳固，但随着新一轮通用名药行业整合以及设立海外生产研发基地的风潮涌起，竞争也日趋激烈。
行业预测表明，2006年，在全球七大医药市场上，有销售额超过180亿美元的品牌药失去了专利保护，促成了通用名药的竞争进一步增强。2006年，非品牌通用名药的销售量增长了13%，销售额增长了22%。
雷曼兄弟公司预计，在2006~2010年之间，销售额大约为620亿美元的品牌药将失去专利保护，这比2001~2005年之间的大约350亿美元和1996~2000年之间的大约150亿美元都有较大幅度的上升。Datamonitor公司指出，到2016年，随着销售额近1400亿美元（2005年的估计数据）的品牌药失去专利保护，通用名药市场预计将继续保持增长的态势。
通用名药的增长也反映在通用名原料药的增长上。据意大利化学制药通用名药协会（CPA）统计显示，2005年，在整个商用原料药市场上（包括原料药和高级中间体），通用名原料药占据了43.5%的份额（135亿美元），用于品牌或创新药物的原料药占据了56.5%的份额（175亿美元）。
CPA预计，今后5年里，全球市场对原料药（包括用于品牌或创新药物以及通用名药的原料药）的总体需求将以年均8.2%的速度增长。到2010年，商用原料药市场的规模预计将达到460亿美元，而对通用名药原料药的需求增长将超过用于品牌或创新药物的原料药。
具体来说，今后5年中，对通用名原料药的需求预计将以年均10.9%的速度增长，到2010年达到227亿美元；相反，对用于品牌或创新药物的原料药的需求预计将以年均5.9%的速度增长，到2010年达到233亿美元。这种增长率的差异将使原料药的格局到2010年趋于平衡状态：到那时，通用名原料药将占据市场49.4%的份额，而用于品牌或创新药物的原料药将占50.6%。
2005年，美国对商用通用名原料药的需求达到32亿美元，预计到2010年，这一需求水平将增加到47亿美元。
随着通用名原料药的供应线延伸到海外，行业组织推动了对通用名原料药实行GMP规范的一系列活动。1993年，欧洲化学工业委员会（CEFIC）的下属专业机构——原料药委员会（APIC）首次提出建议：为了确保药品的安全性，欧盟有必要通过有关原料药GMP标准的立法。2000年，“人用药品注册技术要求国际协调会”（ICH）完成原料药GMPQ7指南的制定。2001年，原料药GMPQ7指南在美国和日本成为法律。2004年3月，欧盟通过一项法令：在欧盟市场上销售的药品所用的原料药必须符合ICH/Q7A标准。此后，欧洲议会通过了一项关于强制性执行原料药GMP标准的书面声明。
合成有机化学品制造者协会和欧洲精细化工组织指出目前对国外生产设施进行的检查跟不上正在变化之中的原料药供应模式。2005年，FDA对国外原料药厂开展了163次检查，其中14次（9%）针对中国厂家，23次（14%）针对印度厂家，这与对美国原料药进口规模的监管并不相称。欧盟也存在着类似的问题。过去7年来，欧洲药品质量管理局（EDQM）对大约80家原料药生产设施进行了检查，其中大约一半针对的是中国和印度厂家。
去年秋季，代表美国原料药生产商的“合成有机化学品制造者协会”（SOCMA）和欧洲精细化工组织（EFCG）联手呼吁美国和欧洲监管部门，加大对国外原料药厂的检查力度。
在这之前，合成有机化学品制造者协会的原料药工作小组向美国FDA提交了一份市民请愿书，要求FDA加大对美国以外的制药设施进行严格检查。
欧洲精细化工组织已经积极采取行动，促使外界关注欧盟以及欧盟各国监管部门在贯彻落实欧盟近年来制定的有关法律上所开展的准备工作。这些法律要求，所有在欧盟销售的药品中的原料药必须符合ICH制定的GMPQ7指南标准。欧洲精细化工组织认为，有必要增加相应的资源，以便对国外生产设施实施检查，并促使欧盟和各国监管部门加大执法力度。
通用名原料药的GMP之路将伸向何方，让我们拭目以待。
责任编辑：JJSKT
